Nach einer Kometenerscheinung tauchen in der Nähe von Seattle, WA im Norden der USA 4400 Männer, Frauen und Kinder wieder auf, die zwischen 1946 und 2004 verschwunden waren. Keiner der Rückkehrer (zusammen „Die 4400“ genannt) kann sich erinnern, was mit ihm passiert ist, und sie sind alle seit ihrer „Entführung“ nicht gealtert. Vieles hat sich für die 4400 Männer und Frauen geändert, so sind beispielsweise Verwandte und Freunde gestorben oder haben sich ein völlig neues Leben aufgebaut, in dem für die Rückkehrer kein Platz mehr ist. Zudem steht die Mehrheit der Bevölkerung ihnen misstrauisch gegenüber. Nach und nach entwickeln alle Rückkehrer besondere, übersinnliche Fähigkeiten, jeder eine andere.
